Tenían evidencia de que una molécula de ARN con gran presencia en el cerebro podía tener un rol importante en el manejo del estrés, indagaron un poco, se pusieron a trabajar ocho años con ratones y, por fin, lo confirmaron. Son científicos del Instituto de Investigación en Biomedicina de Buenos Aires (IbioBA-Conicet-Max Planck) y acaban de publicar un paper en la revista Science Advances, que abre una auspiciosa puerta hacia el desarrollo de tratamientos antiestrés con efecto ansiolítico, no químicos sino biológicos.

El mal manejo de los episodios de estrés es una de las principales causas del trastorno de ansiedad, afección que ocupa un capítulo mayúsculo en la salud mental, la cual -a su vez- es uno de los “temones” del siglo XXI, en especial tras la pandemia, dice la OMS. Ahora bien, ¿hace falta desarrollar más medicación psiquiátrica de la que ya hay?

“¿La utilidad de este trabajo? Quien tenga algún familiar con una depresión o trastorno por ansiedad grave y vea que quizás pertenece al amplísimo porcentaje de pacientes que no responden a la medicación, se va a dar cuenta de cuán importante es desarrollar nuevas terapias”, enfatizó Damián Refojo, investigador del Conicet y uno de los autores del estudio.

Aunque para los científicos sea moneda corriente, lo que hicieron parece de ciencia ficción: crearon ratones genéticamente modificados a los que les suprimieron la molécula de ARN comentada al comienzo de estas líneas. Los expertos sospechaban que los ratones mostrarían algún cambio relacionado a su capacidad de manejar la ansiedad y el estrés. No se equivocaron.

Hay que aclarar que este ARN no es de cualquier tipo: por un lado, es circular (algo que no es usual). Por otro, no produce proteínas (tampoco es usual); y además tiene un nombre imposible: circTulp4.

En efecto, la supresión de esa molécula dio lugar a cambios importantes, contó Refojo, en base a distintos tests conductuales que llevaron a cabo: “Los ratones mostraron una sobrerreacción y mucha hipersensibilidad a cualquier estímulo del ambiente. La interpretación que hacemos de esto es que esa molécula inhibe la respuesta a las situaciones de tensión. En definitiva, comprobamos que este ARN circular genera una respuesta antiestrés o ansiolítica”.

De la edición génica a una potencial terapia contra el estrés

Refojo es médico doctorado en Ciencias Biológicas, postdoctorado en Neurobiología y trabajó casi una década en el Instituto de Psiquiatría Max Planck de Munich (Alemania). Ahora, haciendo malabares con los sinsabores presupuestarios del Conicet y la falta de recursos para el sector científico argentino (tema que, subrayó, "es un obstáculo permanente en estos días"), lidera el IbioBA, donde dirige a un grupo focalizado en neurobiología molecular; justamente el que, en colaboración con científicos estadounidenses y alemanes, produjo este paper.

Para el trabajo (cuyo primer autor es el investigador Sebastián Giusti), el equipo empleó la técnica de edición génica por la que en 2020 las investigadoras Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna ganaron el Premio Nobel: las famosas “tijeras” CRISPR-Cas9, que permiten retocar el genoma (o sea, la información genética) de un ser vivo. En este caso, les recortaron a los roedores el ARN circular no codificante circTulp4.

Todo suena difícil pero se puede bajar a tierra. Las células (de cualquier parte del organismo. En este caso hablamos de las cerebrales; es decir, de neuronas) portan información genética codificada: el ADN. Además tienen algo llamado ARN, que “en su versión clásica, canónica, es una copia del ADN que traduce a proteínas los mensajes codificados en el ADN”, repasó Refojo.

“Le llamamos ARN 'mensajero' porque el ADN se copia en una suerte de molde, como si fuera una imagen especular de lo codificado por el ADN”, siguió. ¿Qué pasa después? Una vez que está hecha la copia, “la molécula de ARNm sale del núcleo celular, se exporta al citoplasma y termina fabricando proteínas con distintas funciones”. Este es el ARN “clásico”.

Pero hay otro tipo de ARN que no es mensajero y que no fabrica proteínas: el ARN no codificante, del cual hay muchos tipos (“miles”, remarcó Refojo). Uno de ellos, el que nos importa ahora.

“La última clase descubierta de este tipo de ARN no codificante son los llamados ARN circulares, que se diferencian de los demás en el hecho de que forman círculos, mientras que los más comunes son lineales y, por distintas razones en las que no vale la pena profundizar, son más inestables, ya que tienden a deteriorarse, justamente en los extremos. Como la circularidad no tiene extremos, le confiere a este ARN una propiedad única, que es ser moléculas particularmente estables”, describió.

Un esfuerzo más para dos datos importantes. El primero es que el ARN circular coexiste dentro de las células con el ARN lineal (clásico), ya que ambos, lineal y circular, codifican el mismo ADN.

El segundo es que, si bien el ARN circTulp4 está en todo el cuerpo, donde más predomina es en las células del cerebro. De ahí tanto interés de parte de los neurobiólogos: “Es que, de cualquier molécula expresada en mayores niveles en cierto órgano, uno siempre tiende a pensar que debe haber, ahí, una función importante”.

Estrés y ARN circular, una molécula clave muy poco conocida

En los últimos años, muchos investigadores quisieron comprender mejor la función de la molécula circTulp4, justamente por su claro protagonismo en el cerebro. Sin embargo, las dificultades para estudiarla eran muchas.

Es que, por muchas tijeras que uno tenga para la edición génica, ¿cómo suprimir solo una de estas cadenas de ARN (la circular) sin afectar la otra (lineal)?

Tras un par de años de trabajo pesado, el equipo de Refojo lo logró. El resultado de la supresión, finalmente, fueron estos individuos extremadamente “irritados”.

Un punto importante que Refojo marcó varias veces en la charla es que el paper se limita a demostrar que la molécula circTulp4 tiene un efecto ansiolítico evidente, pero nada indica por ahora (lo están investigando) que un ser vivo atravesando, por ejemplo, un pico de estrés experimente además una modificación en este tipo de ARN circular.

Si bien se podría especular con que algo del potencial de circTulp4 en alguna medida se “freeza” o "borra" cada vez que el individuo experimenta ansiedad o estrés, nada por ahora lo demostró.

Sin embargo, el logro del trabajo no es menor, destacó el científico: “La principal novedad del paper es que por primera vez se pudo comprobar que un ARN circular -y no uno lineal- puede tener efectos conductuales concretos. Al eliminarlo, cambiamos la conducta del ratón”.

"Y, aunque no encontramos que este tipo de ARN se modifique con el estrés, vimos -en cambio- que circTulp4 modifica al estrés. Esencialmente, es una nueva molécula endógena antiestrés y potencialmente ansiolítica”. Es decir, podría ser un componente clave para un futuro medicamento biológico. Implicará otra etapa de investigación y desarrollo, a la que por supuesto apuntan.

Porque, concluyó Refojo, “a veces uno encuentra moléculas que no están afectadas por el proceso que uno estudia, pero de todos modos uno las puede manipular para afectar ese proceso. O sea que, aun cuando la molécula no explique los mecanismos primarios de una enfermedad, manipulándola quizás se puede controlar en algún sentido la afección. Pensando en los pacientes, no es menor”.

Con información de Clarín